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Le malformazioni polmonari congenite (Congenital Pulmonary Malformations, CPM) sono anomalie dello sviluppo dei polmoni, che insorgono durante il periodo fetale. Possono essere asintomatiche o dare sintomi di gravità variabile fin dai primi mesi di vita. Ad oggi non esiste un consenso unanime sul trattamento chirurgico delle CPM asintomatiche: alcuni lo sconsigliano, preferendo un approccio conservativo, mentre altri lo raccomandano, per stimolare la crescita compensatoria del resto del polmone e scongiurare il rischio di trasformazione tumorale all’interno del tessuto. Infatti, nonostante il collegamento tra CPM e tumori non sia stato dimostrato, sono noti alcuni casi in cui, all’interno di una malformazione polmonare mai diagnosticata, si è sviluppato un tumore polmonare in età adulta. Poiché i cambiamenti nel profilo di metilazione svolgono una funzione importante nello sviluppo del cancro, lo scopo del nostro studio è stato quello di verificare se nel tessuto polmonare malformato ci siano alterazioni della metilazione del DNA note per essere associate al cancro, usando vetrini ad alta densità (Illumina) per analizzare l’intero genoma.

Nelle analisi sono stati inclusi 20 campioni di DNA estratto da tessuto polmonare malformato, prelevato da 18 pazienti (due dei quali avevano due malformazioni di tipo diverso), un campione prelevato da un tumore polmonare infantile (blastoma pleuropolmonare, o PPB), e 8 campioni di controllo prelevati da tessuto polmonare sano adiacente a quello malformato di 8 pazienti tra quelli affetti da malformazione. L’analisi dell’insieme dei valori di metilazione dell’intero genoma (MultiDimensional Scaling, MDS) mostra che i campioni malformati sono simili ai controlli, insieme ai quali formano un gruppo pressoché omogeneo (Figura 1, pannello A), mentre il campione tumorale presenta un maggior numero di differenze e si separa dagli altri campioni (Figura 1, pannello B).

Figure 1: MultiDimensional Scaling Plot dei valori di metilazione dell’intero genoma di: (A) malformazioni (blu) e tessuti di controllo (rosso); (B) malformazioni (blu), tessuti di controllo (rosso) e tumore polmonare (verde)

Ogni campione malformato è stato confrontato singolarmente con il gruppo di controlli, ottenendo un numero di regioni differenzialmente metilate compreso tra 8 e 100. In quasi tutti i campioni, una parte di queste regioni risultava localizzata vicino a geni appartenenti alle categorie di maggiore interesse per lo studio, cioè quelli collegati al cancro, alla proliferazione cellulare o allo sviluppo embrionale (Figura 2, pannello A). Inoltre, ogni campione malformato aveva delle regioni differenzialmente metilate (una percentuale compresa tra 30% e 84%) in comune con il campione tumorale (Figura 2, pannello B).

Figura 2: (A) Numero delle regioni differenzialmente metilate trovate in ogni campione in prossimità dei geni di interesse (Genes of Interest, GOI, in arancione scuro) e di altri geni (in arancione chiaro). (B) Numero di regioni differenzialmente metilate in comune con il campione tumorale (in arancione scuro) e relativa percentuale rispetto al totale (etichetta dati) trovate in ogni campione

In conclusione, in tutte le malformazioni polmonari incluse nello studio sono state trovate regioni differenzialmente metilate che possono avere un ruolo nello sviluppo del cancro del polmone. Questi dati suggeriscono che le malformazioni polmonari congenite possono avere alterazioni epigenetiche di tipo pre-maligno, la cui presenza è impossibile da prevedere sulla base delle sole informazioni cliniche.

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